Nach dem Niedergang des Römischen Reiches und der Eroberung durch die Westgoten wurde auf der Halbinsel ein Bischofssitz gegründet. In den folgenden Jahrhunderten kämpften Sarazenen und Franken um dieses Gebiet. Auf Geheiß des Bischofs Arnaud wurde die Kathedrale im 11. Jahrhundert wieder errichtet. Er ließ eine Wehrmauer und eine Brücke nach Villeneuve les Maguelone bauen.
Als Eigentum der römischen Kirche diente sie mehrmals als Zufluchtsort für aus Rom und Italien geflohene Päpste. 1536 wurde der Bischofssitz nach Montpellier verlegt.
Sie wurde Lagerplatz von protestantischen Truppen.
1632 erhielt Richelieu vom König die Order, die mittelalterliche Festung zu zerstören, damit „die Aufständischen nicht auf diesen Ort zurückgreifen können, um die öffentliche Ordnung zu stören“. Allerdings wurde empfohlen, „die Kirche und den Wohnraum des Schlosses nicht anzurühren“.
Nachdem die Befestigungsanlagen abgerissen und die Türme dem Erdboden gleichgemacht wurden, stehen nur noch die beschädigte Kathedrale und ein bescheidenes Haus für den Priester, um das Abhalten von Gottesdiensten zu gewährleisten. Die letzten Mauerreste und Bruchsteine aus dem Abriss dienten zum Bau der Uferbefestigung des Rhône-Sète-Kanals.
Nach mehreren Jahrhunderten der Stille und der Lethargie erwacht Maguelone zu neuem Leben, indem es zu seiner tausendjährigen Berufung als Ort der Gastfreundschaft zurückfindet. Seit 1969 kümmert sich der Verein Les Compagnons de Maguelone um den Ort. Seine Aufgabe besteht insbesondere darin, die alte Kathedrale und ihren Park zu erhalten, zu restaurieren und zur Geltung zu bringen, archäologische Forschung zu betreiben, Besucher zu empfangen und den Ort lebendig zu halten.
